Tesis 2023-2024

Introducción: Esta tesis doctoral evalúa el funcionamiento y la aplicabilidad clínica de nuevas tecnologías de litotricia láser mediante estudios preclínicos y clínicos. Los experimentos in vitro analizaron la formación de burbujas, tasas de ablación y patrones de fragmentación con los modos de pulso Virtual Basket, Bubble Blast y Vapor Tunnel del sistema Quanta Cyber Ho, bajo diferentes configuraciones de potencia. También se evaluaron las modalidades Moses Distance y pulsos estándar, y se caracterizaron cálculos artificiales en comparación con cálculos urinarios reales.

Contenido de la investigación: En el ámbito clínico, se comparó la litotricia láser Ho:YAG de alta y baja potencia en cirugía retrógrada intrarrenal (RIRS). Los ajustes de alta potencia demostraron una mayor velocidad de ablación en ambos entornos, sin comprometer la seguridad. Virtual Basket fue el modo más eficaz. Los cálculos artificiales con proporción 15:03 imitaron mejor a los cálculos duros reales. La técnica de “autoexplosión” con alta potencia fue segura, más rápida que el “dusting” y con tasas de ausencia de cálculo similares.

Conclusión: Estos resultados aportan recomendaciones prácticas para optimizar la litotricia láser y respaldan el uso seguro de configuraciones de alta potencia en la práctica clínica.

Introducción: La litiasis urinaria es una patología prevalente que con frecuencia requiere tratamiento intervencionista mediante ureteroscopia. Una de las complicaciones más graves asociadas a esta técnica es la sepsis urinaria, debido a su impacto pronóstico y elevado coste sanitario. Esta tesis tiene como objetivo principal identificar los factores asociados al desarrollo de sepsis tras ureteroscopia y elaborar un modelo predictivo que permita estratificar el riesgo individual de los pacientes, facilitando así una monitorización postoperatoria precoz y dirigida.

Contenido de la investigación: Mediante un análisis multivariante se identificaron cuatro factores independientes asociados al desarrollo de sepsis: urocultivo preoperatorio positivo, debut clínico con sepsis urinaria, localización renal de la litiasis y elevada carga litiásica. A partir de estos factores se construyó un modelo de regresión logística con elevada capacidad predictiva (AUC-ROC: 0,98; IC95%: 0,96–0,99), que fue posteriormente validado en una cohorte externa, confirmando su reproducibilidad. Asimismo, se elaboró un nomograma para facilitar su uso clínico.

Entre los hallazgos, se constató que la sepsis urinaria tras ureteroscopia afecta aproximadamente al 10% de los pacientes, con una evolución grave en el 20% de los casos. El perfil microbiológico predominante incluye Escherichia coli, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa y bacterias del género Klebsiella, con alta tasa de resistencias a antibióticos comúnmente utilizados.

Conclusión: El modelo predictivo desarrollado constituye una herramienta útil para la estratificación del riesgo de sepsis urinaria post-ureteroscopia y podría contribuir a mejorar la seguridad del paciente y la eficiencia en el manejo clínico postoperatorio.

Introducción: La hipercalciuria idiopática es la anomalía metabólica de origen genético más frecuente en los pacientes litiásicos caracterizada por un aumento en la excreción urinaria de calcio. Sin embargo, no existen estudios comparativos sobre los eventos adversos, la calciuria ni adherencia terapéutica en pacientes con hipercalciuria idiopática tratados con hidroclorotiazida 25 mg/día o indapamida 1.5 mg/día.

Objetivos: Determinar los efectos adversos de la indapamida 1.5 mg/día e hidroclorotiazida 25 mg/día en el tratamiento de la hipercalciuria idiopática. Además, se pretende conocer la eficacia terapéutica en la reducción de la calciuria y comparar la adherencia terapéutica entre ambos fármacos.

Material y métodos: Se seleccionaron 101 pacientes con historia clínica en el servicio de Urología del Hospital Universitario Son Espases, entre 18 y 65 años, con historia previa de litiasis renales y el diagnóstico de hipercalciuria idiopática. Los pacientes fueron introducidos en el estudio consecutivamente y aleatorizados en el grupo de tratamiento indapamida 1.5 mg/día o hidroclorotiazida 25 mg/día. Posteriormente, fueron seguidos prospectivamente con visitas a los 3, 6, 12 y 18 meses, donde se analizó la historia clínica, posibles eventos adversos, adherencia al tratamiento y el estudio metabólico-bioquímico de orina de 24 horas y sangre. El análisis intragrupo se realizó mediante ANOVA de un factor para medidas repetidas utilizando la prueba de LSD como prueba post-hoc para las variables cuantitativas. El análisis entre grupos de las características basales se realizó con la prueba t-student para muestras independientes o la prueba U de Mann Whitney para las variables cuantitativas. El análisis entre grupos se realizó con la prueba ANOVA de dos factores para medidas repetidas. Para las variables cualitativas, se utilizó la prueba chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando el programa SPSS 28.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Un valor p inferior a 0.05 se consideró estadísticamente significativo.

Resultados: De los 53 y 48 pacientes incluidos en el grupo de tratamiento con indapamida e hidroclorotiazida, respectivamente, 12 del grupo indapamida y 6 del grupo hidroclorotiazida presentaron eventos adversos que derivaron en la suspensión del tratamiento o no acudieron a los controles sin especificar motivo. De los 83 pacientes que completaron el seguimiento, el 90.24% y 85.71% de pacientes tratados con indapamida e hidroclorotiazida, respectivamente, presentaron una calciuria dentro de los límites de la normalidad, sin presentar un aumento de la diuresis ni disminuir la presión arterial a los 18 meses de seguimiento. No se evidenciaron diferencias en la evolución de la citraturia, uricosuria, fosfaturia, magnesiuria, magnesemia, natremia ni potasemia entre fármacos, siendo esta estable. Los dos tratamientos provocaron un aumento del urato sérico, sin haber diferencias entre ambos. El tratamiento con indapamida provocó un descenso significativo de los β-crosslaps, lo que podría correlacionarse con un efecto protector a nivel óseo. Sin embargo, este fármaco produjo más eventos adversos leves en comparación con la hidroclorotiazida, lo que conllevó a un mayor porcentaje de abandonos de tratamiento en este grupo, y por consiguiente una disminución de la adherencia terapéutica. El único evento adverso grave (hipopotasemia moderada) que derivó en la suspensión del fármaco fue objetivado con la hidroclorotiazida. Finalmente, no se evidenciaron diferencias en la evolución de los eventos litiásicos entre ambos grupos de tratamiento durante los 18 meses de seguimiento.

Conclusiones: La indapamida 1.5 mg/día e hidroclorotiazida 25 mg/día son fármacos seguros y eficaces para el tratamiento de los pacientes con hipercalciuria idiopática. La indapamida provoca más eventos adversos que conllevan a una disminución de la adherencia terapéutica en los pacientes tratados. Sin embargo, la hidroclorotiazida es el único fármaco que provocó un evento adverso grave que derivó en la suspensión del mismo.

El uso del catéter ureteral doble J puede provocar efectos adversos, como el desarrollo de infección en el sistema urinario (ITU) debido a la colonización bacteriana de la superficie del catéter, lo que lleva a la formación del biofim bacteriano. La presencia de bacterias productoras de ureasa en el biofilm eleva el pH de la orina mediante la formación de amoníaco. Cuando el pH de la orina es superior a 6,2 pueden formarse depósitos de hidroxiapatita (HAP), brushita (BRU) y estruvita (FAM) en el catéter, causando incrustaciones y bloqueo del flujo. Estas grandes masas cristalinas funcionan como nidus permitiendo la adhesión de aún más bacterias. El fitato (InsP6) es capaz de reducir el desarrollo de calcificaciones patológicas, como calcificaciones cardiovasculares y cálculos renales. Así, el primer estudio evaluó el efecto del InsP6 sobre la adhesión bacteriana a la superficie del catéter en condiciones que favorecen la cristalización cálcica. Las secciones del catéter doble J se incubaron en orina artificial (OA) a pH 6,5 en presencia y ausencia de Pseudomonas aeruginosa y fitato. La formación de depósitos de fosfato cálcico (BRU y HAP) y de oxalato cálcico monohidrato (COM), así como la cantidad de bacterias adheridas disminuyó exitosamente en presencia del fitato.

El proceso de formación del biofilm comienza con la interacción del catéter con los fluidos corporales, generando el primer depósito de moléculas extracelulares que conforman el conditioning film. La albúmina, fibrinógeno y uromodulina son componentes clave de este film en los catéteres ureterales. Así, el siguiente estudio investigó cómo la albúmina afecta la formación de depósitos de distintos cristales sobre secciones de la marca tygon, después de observar que el grado de cristalización sobre estas es parecido al que se produce en las secciones de catéter doble J en las mismas condiciones. Los experimentos se llevaron a cabo en un sistema estático y otro en flujo. Se observó que la albúmina, tanto como recubrimiento como en disolución, reduce la deposición de ciertos cristales, como BRU, HAP y ácido úrico (AU), en condiciones estáticas y de flujo, aunque aumentó la deposición de COM en ciertos casos.

La desfosforilación del InsP6 puede generar una cantidad significativa de derivados InsP que también podrían presentar importantes funciones biológicas. Así, una vez estudiado el efecto de la albúmina se pasó a evaluar los efectos del fitato, las mezclas de sus II productos de hidrólisis, distintos bifosfonatos (alendronato, pamidronato, ibandronato y etidronato) y el citrato en la formación de depósitos de BRU, COM y HAP. También se examinó la capacidad de metilxantinas, incluida la teobromina y sus metabolitos, para inhibir la cristalización del AU. Primero se testaron los compuestos en ensayos turbidimétricos y posteriormente se seleccionaron los más efectivos para probarlos en los ensayos de formación de deposiciones sobre secciones tygon incubadas en OA en condiciones que favorecieron la cristalización de cada uno de los tipos cristalinos. El InsP6 y sus productos de fosforilación inhibieron la deposición de OxCa y BRU, pero no de HAP sobre las secciones. El alendronato y citrato mostraron efectos reducidos. Los principales metabolitos de la teobromina (la 7-metilxantina, el 3,7-dimetilúrico y la 3- metilxantina) presentaron efecto inhibidor de la cristalización del AU, siendo las dos primeras las más efectivas. Finalmente, al cuantificar la teobromina y sus metabolitos en orina de pacientes litiásicos y voluntarios sanos se observó que aquellos con riesgo de cristalización úrica que no desarrollaron cristales en el test RCAU-S presentaron orinas con una concentración significativamente mayor de teobromina y sus metabolitos. Por otro lado, los individuos con menor riesgo de cristalización del AU pero que presentaron cristales tuvieron orinas con una concentración significativamente menor de teobromina y sus metabolitos.